Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: fenilcetonuria / Scientific evaluation report based on available evidence: phenylketonuria

INTRODUCCIÓN: La fenilcetonuria es una enfermedad congénita del metabolismo, causada en la mayoría de los casos por el déficit de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa, responsable de transformar la fenilalanina a tirosina, esto da como resultado concentraciones elevadas de fenilalanina y sus metabolitos, fenilacetato y fenilactato en sangre. Además la fenilalanina tendrá interferida su vía de transformación en tirosina, ya que la fenilalanina hidroxilasa no se habrá formado bien, lo que se traduce en un retardo mental. La incidencia de fenilcetonuria es de 13.500 a 19.000 nacimientos en EEUU. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: La información sobre los efectos de la Sapropterina está basada en dos estudios. El resumen de los resultados es el siguiente. Los resultados arrojan que existe un beneficio del tratamiento de la Fenilcetonuria con Sapropterina para pacientes que responden a la misma. El tratamiento resultó eficaz en disminuir considerablemente la concentración de Fenililanina en sangre y una tolerancia mayor a la misma. A pesar de lo anterior, cabe destacar que es necesario estudios que consideren la efectividad de la Sapropterina en el largo plazo, que estudie desenlaces finales y no solo intermedios. A pesar de que existen estudios que consideran un período relativamente largo de estudio, dando indicios de buenos resultados del tratamiento con Sapropterina, se necesitan estudios que aborden la investigación con mayor control sobre la población (ensayos aleatorios controlados) para evaluar la efectividad en el largo plazo con mayor certeza. Es también importante mayor investigación que genere evidencia sobre los efectos del tratamiento según sea la severidad de la enfermedad, ya que los estudios encontrados no permiten tales aseveraciones. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: La información sobre los efectos de la Sapropterina está basada en dos estudios. El resumen de los resultados es el siguiente. Los resultados arrojan que existe un beneficio del tratamiento de la Fenilcetonuria con Sapropterina para pacientes que responden a la misma. El tratamiento resultó eficaz en disminuir considerablemente la concentración de Fenililanina en sangre y una tolerancia mayor a la misma. A pesar de lo anterior, cabe destacar que es necesario estudios que consideren la efectividad de la Sapropterina en el largo plazo, que estudie desenlaces finales y no solo intermedios. A pesar de que existen estudios que consideran un período relativamente largo de estúdio , dando indicios de buenos resultados del tratamiento con Sapropterina, se necesitan estudios que aborden la investigación con mayor control sobre la población (ensayos aleatorios controlados) para evaluar la efectividad en el largo plazo con mayor certeza. Es también importante mayor investigación que genere evidencia sobre los efectos del tratamiento según sea la severidad de la enfermedad, ya que los estudios encontrados no permiten tales aseveraciones.. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Se encontró una evaluación económica para sapropterina y dos reportes del CADTH y NHS. La evaluación económica corresponde a un análisis de costo-utilidad, realizado en Egipto, donde se compara Sapropterina versus dieta libre de fenilalanina en pacientes con diagnóstico de fenilcetonuria. Los autores concluyen que Sapropterina, en Egipto, no presenta una buena relación precio-calidad en comparación a dieta libre de fenilalanina. El impacto presupuestario supera la disponibilidad del fondo, por lo que no se continúa con la evaluación. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado que su impacto presupuestario supera el 80% del fondo disponible, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Access to treatment for phenylketonuria by judicial means in Rio Grande do Sul, Brazil / Acesso ao tratamento para fenilcetonúria por via judicial no Rio Grande do Sul, Brasil

Treatment of phenylketonuria (PKU) includes the use of a metabolic formula which should be provided free of charge by the Unified Health System (SUS). This retrospective, observational study sought to characterize judicial channels to obtain PKU treatment in Rio Grande do Sul (RS), Brazil. Lawsuits filed between 2001- 2010 and having as beneficiaries PKU patients requesting treatment for the disease were included. Of 20 lawsuits filed, corresponding to 16.8% of RS patients with PKU, 19 were retrieved for analysis. Of these, only two sought to obtain therapies other than metabolic formula. In all the other 17 cases, prior treatment requests had been granted by the State Department of Health. Defendants included the State (n = 19), the Union (n = 1), and municipalities (n = 4). In 18/19 cases, the courts ruled in favor of the plaintiffs. Violation of the right to health and discontinuation of State-provided treatment were the main reasons for judicial recourse. Unlike other genetic diseases, patients with PKU seek legal remedy to obtain a product already covered by the national pharmaceutical assistance policy, suggesting that management failures are a driving factor for judicialization in Brazil.

O tratamento da fenilcetonúria (PKU) inclui o uso de uma fórmula metabólica (FM) fornecida sem custos pelo Sistema Único de Saúde (SUS). O objetivo do estudo foi caracterizar o uso da via judicial para obter tratamento para PKU no estado do Rio Grande do Sul (RS), Brasil, através de um estudo retrospectivo e observacional, analisando ações judiciais. Foram incluídas ações judiciais arquivadas entre 2001-2010 que possuíam como beneficiários indivíduos com PKU solicitando alguma forma de tratamento para PKU. Foram localizados 20 casos, correspondendo a 16,8% dos pacientes com PKU no RS, sendo 19 obtidos para análise. Somente dois procuravam obter outras terapias que a FM. Nos outros 17 casos, uma solicitação de tratamento anterior fora concedida pela Secretaria Estadual de Saúde. Os réus incluem o Estado (n = 19), União (n = 1) e municípios (n = 4). Em 18/19 casos, os tribunais decidiram a favor dos demandantes. Violação do direito à saúde e interrupção do tratamento prestado pelo Estado foram os principais motivos para recorrer aos tribunais. Diferente de outras doenças genéticas, os pacientes com PKU buscam o meio jurídico para obter um produto já incluso na política de assistência farmacêutica nacional, sugerindo que falhas de gestão são um dos fatores desencadeantes da judicialização no país.

Responsividade à tetrahidrobiopterina em pacientes com deficiência de fenilalanina hidroxilase / Tetrahydrobiopterin responsiveness of patients with phenylalanine hydroxylase deficiency

OBJETIVO: Identificar indivíduos responsivos à tetrahibrobiopterina (BH4) em uma amostra de pacientes brasileiros com hiperfenilalaninemia por deficiência de fenilalanina-hidroxilase (HPA-PAH). MÉTODOS: Estudo intervencional, amostragem por conveniência. Para serem incluídos no estudo, os pacientes deveriam: possuir diagnóstico bioquímico de HPA-PAH; ter idade > 7 anos; estar em tratamento dietético; e apresentar níveis de fenilalanina (Phe) > 6 mg/dL em todas as medidas realizadas no ano anterior à inclusão no estudo. Os níveis de Phe foram determinados por meio de espectrometria de massas in tandem no dia anterior (dia 1) e nos pontos de hora 0, 4 e 8 h (dia 2) e 24 h (dia 3) após ingestão de BH4. Os critérios utilizados para definir responsividade ao BH4 foram: critério 1-redução > 30 por cento de Phe após 8 h da administração de BH4; e critério 2-redução > 30 por cento de Phe após 24 h da administração. RESULTADOS: Dezoito pacientes foram incluídos no estudo (mediana de idade = 14 anos, sexo masculino = 12). Cinco pacientes foram responsivos ao BH4, sendo três (forma clássica: um; forma leve: dois) de acordo com ambos os critérios, e dois (forma clássica: um; forma não definida: um) de acordo com o critério 2. Os níveis de Phe plasmáticos do dia 1 não demonstraram variação nos pontos de hora (p = 0,523). Entretanto, quando comparamos os níveis de Phe nos pontos de hora dos dias 1 e 2, encontramos uma variação significativa (p = 0,006). A análise da associação genótipo-fenótipo confirmou o caráter multifatorial da responsividade ao BH4. CONCLUSÃO: Os nossos achados estão de acordo com a literatura e indicam que um número relevante de pacientes brasileiros com HPA-PAH é responsivo à BH4.

OBJECTIVE: To identify patients responsive to tetrahydrobiopterin (BH4) in a sample of Brazilians with hyperphenylalaninemia due to phenylalanine hydroxylase deficiency (HPA-PAH). METHODS: Interventional study, convenience sampling. The inclusion criteria were: diagnosis of HPA-PAH; age > 7 years; phenylalanine-restricted diet and phenylalanine (Phe) levels > 6 mg/dL in all blood tests 1 year before inclusion. Blood samples were obtained the day before (day 1) and at 0, 4, 8 (day 2) and 24 h (day 3) after BH4 intake. Phe levels were measured using tandem mass spectrometry. The criteria used to define responsiveness to BH4 were: criterion 1- Phe reduction > 30 percent 8 h after BH4 administration; criterion 2 - Phe reduction > 30 percent 24 h after BH4 administration. RESULTS: Eighteen patients were enrolled (median age, 14 years; 12 boys). Five patients were responsive to BH4, 3 according to both criteria (one classical PKU, two mild PKU); and two according to criterion 2 (one classical PKU; one indefinite PKU type). There were no differences between Phe serum levels on day 1 and at the other time points (p = 0.523). However, Phe levels on days 1 and 2 were significantly different (p = 0.006). The analysis of the phenotype-genotype association confirmed its multifactorial character. CONCLUSION: A relevant number of Brazilian patients with HPA-PAH are responsive to BH4, in agreement with other studies in the literature.

Successful therapy of hyperphenylalaninemia due to defective tetrahydrobiopterin metabolism in two siblings

Alguns pacientes com o diagnóstico inicial de fenilcetonúria (PKU) näo apresentam melhora clínica mesmo apesar de tratados com uma dieta pobre em fenilalanina. Inúmeros trabalhos publicados nos últimos dez anos têm atribuído esses casos a erros no metabolismo da tetra hidrobiopterina (BH4), um cofator essencial para a hidroxilaçäo de fenilalanina, tirosina e triptofânio. Descrevem-se duas irmäs que apresentam um defeito na síntese de BH4, nas quais a administraçäo oral de BH4, L-Dopa, Carbidopa e 5-hidróxi-triptofânio foi seguida de significativa melhora clínica, neurofisiológica e bioquímica. Dados obtidos na nossa regiäo permitem supor que a freqüência de defeitos no metabolismo do BH4, entre os pacientes com hiperfenilalaninemia seja maior que a presentemente estimada. Ao contrário dos indivíduos com PKU clássica, alguns pacientes com deficiência de BH4 parecem responder ao tratamento mesmo quando este é introduzido tardiamente. Enfatiza-se a importância de aplicar o teste para o diagnóstico de deficiência de BH4 em todos os pacientes com hiperfenilalaninemia